Información General
Composicin: Cada frasco-ampolla contiene: Paclitaxel (como nanopartculas de Paclitaxel ligado a Albmina) 100 mg. Luego de la reconstitucin, cada ml de la suspensin contiene: 5 mg de Paclitaxel (como nanopartculas de Paclitaxel ligadas a Albmina). Excipientes: Solucin de Albmina Humana 700-1100 mg.
Descripcin: Abraxane®, un inhibidor de los microtbulos, es una forma de paclitaxel unida a albminas con un tamao de partcula promedio de aproximadamente 130 nanmetros. Paclitaxel existe en las partculas en estado no cristalino y amorfo. Abraxane® se suministra como polvo blanco a amarillo, estril, liofilizado para reconstitucin con 20 ml de inyeccin de cloruro de sodio al 0.9%, USP antes de la infusin intravenosa. Cada vial descartable contiene 100 mg de paclitaxel (unido a albmina humana) y aproximadamente 900 mg de albmina humana (que contiene caprilato de sodio y acetiltriptofanato de sodio). Cada mililitro (ml) de suspensin reconstituida contiene 5 mg de paclitaxel. Abraxane® no contiene solventes. El agente activo de Abraxane® es paclitaxel. La denominacin qumica de paclitaxel es 5•,20-Epoxi-1,2•,4,7•,10•,13•-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4,10-dacetato 2-benzoato 13- ster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. Paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanquecino cuya formula emprica es C47H51NO14 y su peso molecular es 853,91. Es altamente lipoflico, insoluble en agua y se funde a aproximadamente 216C a 217C.
Indicaciones: Cncer de mama metastsico: Abraxane® est indicado para tratar el cncer de mama en caso de fracasar la quimioterapia combinada para la enfermedad metastsica o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina, a menos que esta est clnicamente contraindicada. Cncer de pulmn no microctico: Abraxane® est indicado para el tratamiento de primera lnea de cncer de pulmn no microctico localmente avanzado o metastsico en combinacin con carboplatino en pacientes que no son candidatos para ciruga curativa o terapia de radiacin. Adenocarcinoma del pncreas: Abraxane® est indicado para el tratamiento de primera lnea de pacientes con adenocarcinoma metastsico del pncreas, en combinacin con gemcitabina.
Propiedades: Farmacologa clnica: Mecanismo de accin: Abraxane® es un inhibidor de microtbulos que estimula el ensamblado de microtbulos a partir de los dmeros de tubulina y estabiliza los microtbulos impidiendo su despolimerizacin. Esta estabilizacin inhibe la dinmica de reorganizacin normal de la red de microtbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mittica e interfase. Paclitaxel induce la formacin de grupos anormales o "haces" de microtbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos mltiples de microtbulos durante la mitosis. Farmacocintica: Absorcin: Estudios clnicos determinaron la farmacocintica de paclitaxel total tras perfusiones de 30 a 180 minutos de Abraxane® con niveles de dosis de 80 a 375 mg/m2. Los niveles de dosis de mg/m2 se refieren a mg de paclitaxel en Abraxane®. Tras la administracin intravenosa de Abraxane®, las concentraciones plasmticas de paclitaxel disminuyeron en forma bifsica; la disminucin rpida inicial representa la distribucin al compartimiento perifrico y la segunda fase ms lenta representa la eliminacin de la droga. La exposicin a la droga (AUCs) fue proporcional a la dosis de 80 a 375 mg/m2 y la farmacocintica de paclitaxel fue independiente de la duracin de la administracin intravenosa de Abraxane®. Los datos farmacocinticos de 260 mg/m2 de Abraxane® administrado durante una infusin de 30 minutos se compararon con la farmacocintica de 175 mg/m2 de inyeccin de paclitaxel durante una infusin de 3 horas. El clearance fue mayor (43%) y el volumen de distribucin de Abraxane® tambin fue mayor (53%) al de la inyeccin de paclitaxel. No hubo diferencias en las vidas medias terminales. Distribucin: Luego de la administracin de Abraxane a pacientes con tumores slidos, el paclitaxel se distribuye uniformemente en las clulas sanguneas y en el plasma y se une significativamente a las protenas plasmticas (94%). En un estudio comparativo intrapaciente, la fraccin de paclitaxel no ligado en el plasma fue significativamente mayor con Abraxane (6.2%) que con paclitaxel basado en solventes (2.3%). Esto contribuye a una exposicin significativamente mayor al paclitaxel no ligado con Abraxane en comparacin con paclitaxel basado en solventes, donde la exposicin total es comparable. Los estudios in vitro de unin a las protenas sricas humanas usando concentraciones de paclitaxel que variaron de 0.1 a 50 g/ml indicaron que la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectaron la unin a protenas del paclitaxel. El volumen de distribucin total es de aproximadamente 1741 I; el gran volumen de distribucin indica una extensa distribucin extravascular y/o unin tisular del paclitaxel. Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hgado humano y preparados de tejidos mostraron que paclitaxel fue metabolizado principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel por CYP2C8; y a 2 metabolitos menores, 3-p-hidroxipaclitaxel y 6α, 3-p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, el metabolismo de paclitaxel a 6α-hydroxypaclitaxel fue inhibido por una cantidad de agentes (ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etoposido y vincristina), pero las concentraciones usadas excedieron las encontradas in vivo tras dosis teraputicas normales. La testosterona, el 17α-etinil estradiol, el cido retinoico y quercetina, un inhibidor especifico de CYP2C8, tambin inhibieron la formacin de 6α- hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocintica de paclitaxel tambin puede modificarse in vivo como consecuencia de las interacciones con compuestos que son medios, inductores o inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas). Eliminacin: En el rango de dosis clnica de 80 a 300 mg/m2, el aclaramiento total promedio de paclitaxel vara entre 13 y 30 I/h/m2 y la vida media terminal promedio vara entre 13 y 27 horas. Tras una infusin de 30 minutos de dosis de 260 mg/m2 de Abraxane®, los valores medios de la recuperacin urinaria acumulativa de la droga no metabolizada (4%) indicaron una amplia clearance no renal. Menos del 1% de la dosis total administrada se excret en la orina como los metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel y 3-p-hidroxipaclitaxel. La excrecin fecal fue aproximadamente el 20% de la dosis total administrada. Poblaciones especficas: Farmacocintica en la insuficiencia heptica: El efecto de la insuficiencia heptica sobre la farmacocintica de paclitaxel luego de la administracin de Abraxane se estudi en pacientes con tumos res slidos avanzados. Los resultados mostraron que la insuficiencia heptica leve (bilirrubina total >1 a ≤1.5 x ULN, AST ≤10 x ULN, n=8) no tuvo efectos clnicamente importantes sobre la farmacocintica de paclitaxel. Los pacientes con insuficiencia heptica moderada (bilirrubina total >1.5 a ≤3 x ULN, AST ≤10 x ULN, n=5) tuvieron una disminucin de la tasa de eliminacin de paclitaxel del 22% al 26% y un aumento aproximado del 20% en el AUC promedio de paclitaxel en comparacin con los pacientes con funcin heptica normal (bilirrubina total ≤ULN, AST ≤ULN, n=130 (ver Posologa y Administracin y Uso en poblaciones especficas). La eliminacin de paclitaxel muestra una correlacin inversa con la bilirrubina total y una correlacin positiva con la albmina srica. Los modelos farmacocinticos/farmacodinmicos indican que no existe correlacin entre la funcin heptica (segn lo indicado por la albmina basal o por el nivel de bilirrubina total) y la neutropenia luego de los ajustes por exposicin a Abraxane. No se dispone de datos farmacocinticos para pacientes con bilirrubina total > x ULN o para los pacientes con adenocarcinoma metastsico del pncreas (ver Posologa y administracin , y Uso de poblaciones especficas). Farmacocintica en la insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal preexistente leve (aclaramiento de creatinina ≥60 a 10 x ULN o la bilirrubina > 5.0 x ULN. La Tabla 1 muestra las recomendaciones de ajuste de la dosis para el primer curso de terapia. En cncer de mama metastsico, la dosis de Abraxane® puede aumentarse de 130 mg/m2 hasta 200 mg/m2 en pacientes con insuficiencia heptica severa en los ciclos posteriores, segn la tabla 1. En cncer de pulmn no microctico, reducir la dosis de Abraxane® a 50 mg/m2 en pacientes con insuficiencia heptica severa. En ciclos posteriores, la dosis de Abraxane® podra incrementarse a 75 mg/m2, segn se tolere. Los pacientes deben tener un control estricto.
Recomendaciones de reduccin de la dosis/discontinuacin: Cncer de mama metastsico: En los pacientes que presentan neutropenia severa (neutrfilos 10 x ULN (ver Posologa, Advertencias y Farmacologa clnica). No administrar en pacientes con adenocarcinoma metastsico del pncreas que tengan insuficiencia heptica moderada a severa (ver Posologa). Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado el uso de Abraxane® en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina calculado ≥30 a
